发病机制
发病机制:
1.发病机制 目前研究结果认为白血病发病机制与下列机制有关:
(1)造血干细胞增殖调节异常:白血病干细胞增殖与各系血细胞增殖不成比例,无调控制约关系。细胞增殖不稳定,释放无规律。急性白血病细胞集落仅生成较小的丛,而且对CSF反应异常。已知慢性粒细胞白血病是多能干细胞病变。
(2)多能干细胞或祖细胞分化成熟障碍:急性白血病的基本病理改变是原始和早幼细胞的大量堆积,它们不能分化成熟为正常细胞。某些促诱导剂可促进白血病细胞成熟分化。如临床上应用小剂量阿糖胞苷或维A酸等,促使早幼粒细胞白血病患者获得缓解。
(3)癌基因活化:近年来通过分子遗传学研究证实,人类肿瘤与癌基因有着密切的关系,几乎所有白血病患者均有c-myc或Ha-ras基因表达。急性白血病和慢性急变时c-myc基因表达增高。急性髓性白血病N-ras活性明显增高。早幼粒及其他急性髓性白血病复发时c-myc基因扩增数十倍等。癌基因活化一般通过3条途径即点突变(原癌基因在编码顺序的特定位置上,一个核苷酸发生突变,使相应一个氨基酸发生变化)、扩增(某些癌基因在原来染色体上复制多个拷贝,结果基因产物增加,导致细胞功能异常)和易位(癌基因在原处正常位置转移到其他染色体上,使其静止的原癌基因变为活化的癌基因)。
2.分类和分型
(1)按白血病细胞分化程度及病理分类:
①急性白血病:小儿期多见,自然病程约半年。
②慢性白血病:小儿期少见。自然病程>1年。
(2)按细胞克隆起源分类:
①急性淋巴细胞白血病(急淋、ALL)。
②急性非淋巴细胞白血病(急非淋、ANLL)或称急性髓性白血病(AML)。
③特殊类型白血病:嗜酸性粒细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、组织嗜碱细胞(肥大细胞白血病)、多毛细胞白血病、淋巴瘤白血病、浆细胞白血病、杂合型白血病、难分型(未分化型)白血病等。
①ALL:L1、L2、L3型:
A.L1型:以小原淋巴细胞为主(>75%)细胞直径<12µm,核圆形,核仁不明显,核染色质较粗,胞浆较少。
B.L2型:大原淋巴细胞较L1多(>25%),细胞直径>12µm,核形不规整,可有折叠,核仁大而明显,核染色质疏松,胞浆丰富。
C.L3型:以有空泡的大原淋巴细胞为主,细胞大小一致,核染色质呈细点状,核型较规则,核仁1个或多个,明显。胞浆常呈蜂窝状,似Burkitt淋巴瘤细胞。
②ANLL:ML~M7型:
A.原粒细胞白血病未分化型(ML):骨髓中原粒细胞≥90,早幼粒细胞很少,中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。
B.原粒细胞白血病部分分化型(M2):又分为M2a:原粒细胞30%~90%,单核细胞<20%,早幼粒细胞以下阶段>10%;M2b:骨髓中异常的原始及早幼粒细胞明显增多,以异常的中性中幼粒细胞(胞核常有核仁,有明显核浆发育不平衡)>30%。
C.颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M4):骨髓中颗粒增多的早幼粒细胞>30 %,依颗粒大小又分为:粗颗粒型(M3a);细颗粒型(M3b)。
D.粒-单核细胞白血病(M4):又分为四亚型:M4a:原粒及早幼粒细胞增生为主,原、幼单核细胞及单核细胞>20%;M4b:原、幼单核细胞增生为主,原粒及早幼粒细胞>20%;M4c原始细胞既具粒系又具单核系特征,此类细胞>30%;M4EO:除上述特点外,有嗜酸颗粒粗大,着色较深的嗜酸粒细胞,占30%~50%。
E.单核细胞白血病(M5):又分为未分化型(M54):骨髓中原单核细胞≥80%;部分分化型(M5b):骨髓中原单核细胞<80%,原单及幼单核细胞>30%。
F.红白血病(M6):骨髓中红系细胞≥50%,常有形态异常,非红系原始细胞>30%。
G.巨核细胞白血病(M7):骨髓中原巨核细胞≥30%,原巨核细胞经电镜或单克隆抗体证实。
注:ML~M5骨髓细胞计数时要除外红系细胞,即作非红系细胞计数。
(4)按白血病细胞免疫学分型:ALL根据起源的细胞不同分为二大类,即非T细胞型和T细胞型。非T细胞ALL实际是B淋巴细胞起源,也称为B系ALL。根据白血病细胞所表达的B系或T系分化抗原(CD)再将两型ALL分为若干亚型。见表1和表2。
ANLL的免疫分型工作起步比ALL晚,尚需累积更多的资料进行研究探索。对于形态学难以确定类型的急性白血病,免疫表型的检测可以提供鉴别依据。ANLL各亚型的细胞表面标志见表3。
(5)细胞遗传学分型:ALL的细胞遗传学改变主要包括染色体数目和结构的改变。其数目的改变有以下5种类型:①数目大于50个的为高数超二倍体,多发生于CDL0( )的B系ALL,一般预后较好;②数目为47~49个的为低数超二倍体,预后次之;③假二倍体,数目虽为46个,但有结构异常,如易位,多见于pre-B-ALL,预后不好;④二倍体,目前的检查方法没有发现结构异常,T-ALL多见此型;⑤亚二倍体,有的为近单倍体,ALL此型很少,预后很差。
染色体结构改变以易位最多。有随机和非随机易位。特异的易位与细胞的免疫表型有一定关系。T-ALL:t(10;14)、t(11;14)、t(8;14)、t(1;14)、inv(14)。B-ALL:t(8;14)、t(8;22),t(2;8),t(11;14),t(9;22)t(7;12)、dic(9;12)。Pre-B-ALL:t(1;19),t(9;22)。C-ALL:t(9;22),6q,t/del(12p)。
染色体易位是预后不良的因素。ALL若有t(9;22),t(8;14),t(4;11)则预后差。t(4;11)多出现于婴儿白血病,其中包括ALL和AML的M4型或杂合型白血病。
ANLL的染色体改变与许多临床特征有关。ML:t(9;22)、inv(3)。M2:t(8;21)、t(9;22)、t(6;9)、t/del(12)。M3:t(15;17)。M4:t(8;21)、5q inv(3)、t/del(11)。M4E0:inv(16)、del(16)。M5a:t(11q)。M5b:t(3;16)。M6:t(3;5)。M7:inv(3)。
(6)按临床分型:ALL可分为标危急淋(SR-ALL)和高危急淋(HR-ALL),评分标准见表4,<3分为标危,>3分为高危。
(7)MIC分型:国际上将急性白血病的形态学分型、免疫学分型和细胞遗传学分型结合起来称为MIC分型,这样能更准确地反映白血病的生物学特性,指导临床诊治。
治疗
治疗:
1.一般治疗及支持疗法
(1)加强护理,卧床休息并加高蛋白高维生素饮食。
(2)作好保护性隔离:应与有感染的患者隔离。对粒细胞缺乏的患儿,力争创造条件给予单间病房或层流病室。
(3)积极防治继发感染:坚持口腔、会阴部及皮肤清洁护理。当粒细胞≤0.5×10
9/L时应给予广谱抗生素预防感染。一般多主张自化疗开展即长期口服
磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(
复方新诺明)每天25mg/kg,每周服3天停4天,预防卡肺囊虫肺炎。已有感染症状时应送细菌培养后选用恰当的抗生素,对消化道真菌病选用制霉菌素(制真菌素)、克霉唑等。接触水痘给人血丙种球蛋白每天1.3ml/kg,肌注3天或
阿糖胞苷(
Ara-C)每天30mg/m
2肌注3天。对合并水痘或带状疱疹患儿应停用皮质激素,给予
阿糖胞苷(
Ara-C)每天(100mg/m
2)静滴3~5天或给予阿昔洛韦(无环鸟苷)治疗。
(4)尿酸肾病的防治:
①对白细胞数极高的患儿在化疗开始前应给予“水化”、“碱化”,即:供给充分液量每天2000~3000ml/m2;静注或口服,以维持尿量每小时>100ml/m2。
②碱化尿液:碳酸氢钠静滴或口服,保持尿pH>7.0。
③口服别嘌醇:>6岁100~200mg/d,<6岁50mg/d或每天10mg/kg,分2~3次口服,5~7天。
(5)输血或成分输血:纠正贫血可输新鲜血或浓缩红细胞,使血红蛋白达70~80g/L。血小板过低可输浓缩血小板,每
天可给4~6U(400ml全血中所获血小板为1U)。最好使血小板维持在30×10
9/L以上。粒细胞过低,可考虑输浓缩白细胞。因粒细胞寿命仅数小时。疗效不确切。目前对此多持否定态度,认为粒细胞含有白细胞抗原。受者会产生抗白细胞抗体。最好粒细胞悬液经过15Gy射线照射后再用。
2.化学药物疗法 为白血病的主要疗法。
(1)化疗的主要原则:联合、足量、按型、间歇、长期。
①联合用药:协同增效、减少复发。可提高缓解率和长期存活率。
②足量给药:在诱导治疗阶段足够大量的投药,尽可能多的杀灭白血病细胞,使骨髓迅速达到抑制状态,对以后减少复发极为重要。
③按型治疗:白血病是一组异质性疾病,不同类型的白血病在治疗方案上有所不同,应按型施治。
④间歇化疗:两疗程之间应有间歇,以利正常血细胞再生,并使处于G0期白血病细胞进入增殖循环,在下次化疗中易被杀死。
⑤长期治疗:防止复发,提高长期生存率。
(2)化疗的基本程序:在长达数年的化疗中,可归纳为两大基本程序:
①诱导缓解治疗(包括诱导分化治疗):即用几种不同的药物联合、足量用药,尽可能多的杀灭白血病细胞,力争在较短时间内(一般4周)使病人尽快达到完全缓解,骨髓原始细胞降至<0.05。
②缓解后治疗:
A.巩固治疗:在确诊急性白血病时,体内白血病细胞数约为1012,达到完全缓解时仍存有108~9。巩固治疗的目的在于继续杀灭白血病细胞,否则极易复发。此阶段可选用诱导阶段未用过的药物,也可选用与诱导治疗相同的方案。仍采用足量联合用药。
B.髓外白血病预防:由于中枢神经系统和睾丸存在血脑屏障和血睾屏障,一般常规剂量化疗不易通过屏障发挥防治作用,故应在治疗过程中定期采用大剂量药物和定期鞘内注射药物来预防。
C.维持治疗:经过诱导及巩固治疗后体内仍存在白血病细胞,此阶段治疗目的在于力争彻底消灭白血病细胞,使病人获得长期缓解,以致治愈。一般采用几种药物轮流序贯使用,以防耐药。
D.强化治疗:在维持治疗过程中,定期插入较强的化疗方案,来提高维持治疗的疗效。
3.骨髓移植 此疗法不仅可提高生存率,而且有可能使白血病根治。
4.小儿急性白血病疗效标准 1982年11月,成都全国小儿血液病座谈会制订。
(1)完全缓解(CR):
①临床:无贫血、出血及白血病细胞浸润表现。
②血象:Hb≥90g/L,白细胞≥4×109/L,分类无幼稚细胞,血小板≥100×109/L。
③骨髓象:原+早幼(幼稚)≤5%,红细胞系及巨核细胞系正常。
(2)部分缓解(PR):以上3项中有1项或2项未达CR标准,骨髓象中原 早幼(幼稚)细胞≤20%。
(3)未缓解(NR):以上3项均未达到CR标准,骨髓象中原+早幼(幼稚)细胞>20%,包括无效者。
分析疗效时,凡治疗不足2个疗程者(急淋为2周,急非淋为4周)不予统计。
完全缓解时间从治疗后CR时算起。
(4)持续完全缓解(CCR):是指经治疗达到CR后从未复发。若有复发应从复发后CR算起。
(5)长期存活:自白血病确诊之日算起,存活时间包括无病或带病生存。
(6)临床治愈:指停止化学治疗5年或无病生存达10年者。
5.高危急淋化疗
(1)诱导缓解化疗(4周):
①方案1:VDLP 长春新碱(VCR)每次1.5mg/m2,静注每周1次(第1,8,15,22天),共4周。
泼尼松(Pred)每天60mg/m2,口服,第1~28天。
柔红霉素(
DNR)每天20~30mg/m
2,静滴每周1次(第1,8,15,22天),或连用3天(第1~3天)。
门冬酰胺酶(L-ASP)每次6000~1万U/m
2,静滴或肌注,于第1~15天内给10次,或隔天1次共用10次。
②方案2:CODP
门冬酰胺酶(L-ASP)(即VDLP 环磷酰胺)。
长春新碱(VCR)、泼尼松(Pred)同上。
柔红霉素(
DNR)每天30~40mg/m
2,静滴共2天(第1,2天)。
环磷酰胺(CTX)600~1000mg/m2,静滴第1天。
门冬酰胺酶(L-ASP)剂量同方案1,静滴或肌注,于第15~28天内,共给10次。
③诱导缓解化疗注意事项:
A.诊断时外周血白细胞过高(>100×109/L),宜先用较缓和化疗方案(如VP方案)1周左右,并同时口服别嘌呤醇,然后再用强烈化疗方案治疗。
B.若患儿合并严重感染,应先用有效抗感染药物治疗数天,待感染好转再开始化疗,或酌情先用较缓和VP方案化疗,待感染基本控制后再改用强烈诱导化疗方案。
C.
门冬酰胺酶(L-ASP)可引起过敏反应,用前须作皮肤过敏试验,治疗期间要吃低脂肪饮食,防止出血性胰腺炎发生。
D.要密切观察血象改变,加强支持疗法。
E.应在正规诱导化疗后第2,4周作骨穿检查,如第4周仍未达到CR,要考虑更换方案。
(2)巩固治疗(4周):采用CAT方案:
环磷酰胺(CTX)600~1000mg/m2,静滴第1天。
(3)髓外白血病预防:
①三联鞘注:于诱导治疗期间每周鞘注1次,巩固及早期强化治疗期间各鞘注1次。鞘注药物及剂量见表7。
②HDMTX-CF(大剂量甲氨蝶呤-四氢
叶酸)疗法:于巩固治疗休息1~3周后,如中性粒细胞绝对值(ANC)>1.0×10
9/L,血小板(plt)>100×10
9/L,尿常规及肝、肾功能正常者开始治疗,每10天为一疗程,共3个疗程。每疗程甲氨蝶呤(MTX)3.0g/m
2,1/6量(不超过500mg/次)作为突击量在30~60min内快速静脉滴入,余量于12~24h内匀速滴入。于突击量甲氨蝶呤(MTX)滴入后,行三联鞘注1次。滴注甲氨蝶呤(MTX)开始后第25~36小时(即输完后12h)用四氢
叶酸钙解救,首次60mg/m
2,以后24mg/m
2,每12小时1次,共6~8次。
为预防肾毒性,治疗期间需“碱化”、“水化”,即治疗前后3天口服碳酸氢钠1g,3次/d,使尿pH>7,必要时治疗当天给5%碳酸氢钠3~5ml/kg,静点。用大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)当天及后3天需“水化”(每天2000~3000ml/m
2)。大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)治疗期间同步用VP方案。有大量胸腔积液及腹水者不应用大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)治疗。
③颅脑放疗:用于3岁以上患儿,于CR后6个月开始。作大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)疗法后3个月内不进行颅脑放疗。总剂量18Gy,分15次于3周内完成,同时每周鞘注1次。放疗期间口服
硫鸟嘌呤(
6-TG)(或巯嘌呤)和甲氨蝶呤(MTX),或用VP方案。
(4)早期强化治疗(4周):
②强化方案2:COAP 2个疗程。VP同上,环磷酰胺(CTX) 600~800mg/m
2静滴,第1天,
阿糖胞苷(
Ara-C)每天100mg/m
2,分2次肌注,第1~7天。待血象恢复后再用第2疗程。
(5)维持及加强治疗:
①维持用药:
硫鸟嘌呤(
6-TG)(或硫嘌呤)每天75mg/m
2,持续口服,甲氨蝶呤(MTX)20~40mg/m
2,静注或口服,每周1次,连用4周,休息1周,再用4周后再休息1周,如此反复循环,遇强化治疗时暂停。
②加强治疗(又称小强化):每隔10~12周用COAP强化1疗程,或用VCP 2周(VP 环磷酰胺)。
④维持治疗期间三联鞘注,每3个月1次。
⑤总疗程:维持治疗至持续完全缓解(CCR)3.5~4年可停药观察。
6.标危急淋化疗
(1)诱导缓解方案:同高危急淋。
(2)巩固治疗方案:同高危急淋。
(3)髓外白血病预防:三联鞘注及HDMTX-CF(大剂量甲氨蝶呤-四氢
叶酸)疗法同高危急淋。对标危急淋可不用颅脑放疗,而采用定期重复HDMTX-CF(大剂量甲氨蝶呤-四氢
叶酸)疗法。如有条件也可酌情行颅脑放疗,总剂量18Gy。
(4)早期强化治疗:同高危急淋。
(5)维持治疗:
硫鸟嘌呤(
6-TG)、甲氨蝶呤(MTX)用法同高危急淋。每4周用VP加强1周或每隔10周用VCP或VDP加强2周。未做颅脑放疗者每半年重复HDMTX-CF(大剂量甲氨蝶呤-四氢
叶酸)疗法1~2次,已行颅脑放疗者每半年用COAP方案强化1次,总疗程维持CCR 3~3.5年,然后停药观察。
7.国外方案 现介绍当前国外治疗小儿急淋的几个方案供参考:
(1)德国BFM协作组的BFM 76/79方案:其特点是在诱导巩固治疗后进行维持治疗(中间维持)6周,然后进行7周的强化治疗,可将白血病细胞再次杀到更低水平。德国5年EFS达68%~70%。美国5年EFS达73%,小于10岁患儿达77%。方案简介如下:
①诱导缓解治疗(4周):
长春新碱(VCR):1.5mg/m2(最大2mg),静注,每周1次,用4周。
泼尼松(Pred):每天60mg/m2分次口服,连用28天。
门冬酰胺酶(L-ASP)6000U/m
2,肌注,每周3次,用9次。
甲氨蝶呤(MTX)鞘注,第1,14,28天(1岁8mg、2岁10mg,≥3岁12mg)。
②巩固治疗(4周):
环磷酰胺(CTX)1000mg/m2,静滴,第0,14天。
阿糖胞苷(
Ara-C)75mg/m
2,分2次,每12小时1次,静滴或肌注。第1~4,8~11,15~18,22~25天。
6MP 60mg/(m2·d),口服。连用28天。
甲氨蝶呤(MTX),鞘注,每周1次,用4次(剂量同诱导方案)。
此阶段如行头颅照射,前2周分10次进行,总量18Gy。
③中间维持治疗(6周):
甲氨蝶呤(MTX)15mg/m2,口服或肌注,每周1次,用4周。
巯嘌呤(6-MP)每天60mg/m2,口服连用4周。
休2周。
④再强化治疗(7周):
长春新碱(VCR):1.5mg/m2,静注,每周1次,用3周。
门冬酰胺酶(L-ASP)每天6000U/m
2,肌注,每周3次,用6次。
地塞米松(DEX)每天10mg/m2,口服,连用21天。
甲氨蝶呤(MTX):鞘注,第0天(用于巩固阶段未行头颅放疗者)。
休1周。
环磷酰胺(CTX):1000mg/m2,静滴,第29天。
阿糖胞苷(
Ara-C):75mg/m
-2,分2次,每12小时1次,肌注,第29~32天,36~39天。
甲氨蝶呤(MTX)鞘注,第29,36天。
⑤维持治疗:
甲氨蝶呤(MTX):20mg/m2,口服或静注,每周1次,用4周。
巯嘌呤(6-MP):每天75mg/m2,口服,连用4周。
长春新碱(VCR):1.5mg/m2,静注,4周1次。
泼尼松(Pred):每天40mg/m2,口服,连用5天。
未行头颅放疗者每12周甲氨蝶呤(MTX)鞘注1次。
治疗时间,自维持治疗开始,男孩3年,女孩2年。
(2)美国CCSG协作组的CCG-192P方案:其特点是巩固治疗采用4种药物联合使用;维持治疗阶段的治疗与标准维持治疗(
硫鸟嘌呤 甲氨蝶呤)不同,用数种药物组成4个组合,轮回交替使用,治疗强度大于标准治疗。用此方案治疗高危急淋CR率为96%,4年EFS为67%,而对照组仅为60%。方案简介如下:
①诱导缓解治疗(28天):
环磷酰胺(CTX):1200mg,第0天。
泼尼松(Pred):每天60mg/m2,第1~28天。
长春新碱(VCR):1.5mg/m2(最大量2mg),第1,8,15,22,29天。
门冬酰胺酶(L-ASP) 6000U/m
2,每周3次,用6次。
阿糖胞苷(
Ara-C):鞘注,第0天(1岁20mg;1~2岁30mg;2~3岁50mg;>3岁70mg)。
甲氨蝶呤(MTX):鞘注,第15,29天(1岁6mg;1~2岁8mg;2~3岁10mg;>3岁12mg)。
②巩固治疗(31天):
泼尼松(Pred):减量至0,第0~14天。
门冬酰胺酶(L-ASP):每天6000U/m
2,第8~19天(12次)。
甲氨蝶呤(MTX):每天10mg/m2,第20~24天。
甲氨蝶呤(MTX):鞘注,第7,14,21,31天。
放疗:第0~14天,预防量18Gy(1.8Gy×10次);CNSL治疗,头颅24Gy(2Gy连用12天),脊髓6Gy(2Gy连用3天)。
③维持治疗:56天1个疗程,下列A、B、C、D 4个周期循环顺序使用。治疗时间自诊断算起36个月。
A.
硫鸟嘌呤(
6-TG)每天300mg/m
2,第0~3天;环磷酰胺(CTX):1200mg/m
2,第4天(第1疗程用600mg)。
B.长春新碱(VCR):1.5mg/m2 (最大量2mg),第11,18,25天;泼尼松(Pred):每天180mg/m2,第11~17天(不停减)。
C.甲氨蝶呤(MTX):150mg/m2,静滴4h,第25天,每疗程增加50mg/m2,达到最大耐受量后不再增加。
D.
ADM:15mg/m
2,第39,40天[累积量达500mg/m
2或心功能异常时不用
ADM,换用放线菌素D(actinomycin D)750µg/m
2,静注,第40天];
阿糖胞苷(
Ara-C):每次40mg/m
2,每12小时1次,第41~43天;6TG:每次35mg/m
2,每12小时1次,第41~43天;甲氨蝶呤(MTX):鞘注,第56天。
注意事项:A、B、C、D每周开始前,应当中性粒细胞>1.0×109/L,血小板>100×109/L。如前一周期使后一周期推迟(因血象达不到上述要求而等待),则在下一个56天的疗程中,将前一周期用药量减去20%。如A使B推迟,则下一疗程的A应减量20%。
3.MSKNY-Ⅱ方案(NY-Ⅱ):纽约-Ⅱ方案特点是巩固治疗加入大剂量
阿糖胞苷(
Ara-C)及较大剂量的
门冬酰胺酶(L-ASP)及甲氨蝶呤(MTX)。此方案维持治疗与CCG-192P方案相似。报告44例中,高危急淋患儿,估计4年EFS达86%,方案简介如下:
(1)诱导治疗(28天):
环磷酰胺(CTX):1200mg/m2,静滴,第2天。
长春新碱(VCR):1.5mg/m2,静推,第2,9,16,23天。
泼尼松(Pred):每天60mg/m2,口服,第2~23天(其中包括减量9天)。
门冬酰胺酶(L-ASP):每天6000U/m
2,肌注,第4天开始,每周1,3,5用。
甲氨蝶呤(MTX):鞘注,第15,22天(剂量同CCG-192P方案)。
有CNSL患儿,甲氨蝶呤(MTX)鞘注,第8天;并于维持期进行脊髓放疗。
(2)巩固治疗(28天):
门冬酰胺酶(L-ASP):每天6000U/m
2,肌注,每周1,3,5用。
甲氨蝶呤(MTX):150mg/m2,静滴4h以上,第4天。
甲氨蝶呤(MTX):200mg/m2,静滴4h以上,第11天。
长春新碱(VCR):1.5mg/m2,静注,第12,19天。
泼尼松(Pred):每天180mg/m2,口服,第12~19天。
③维持Ⅰ期(60天):
巯嘌呤(6-MP):每天300mg/m2,口服,第0~3天。
环磷酰胺(CTX):600mg/m2,静滴,第4天。
门冬酰胺酶(L-ASP)每天2.5万U/m
2,第4天开始,每周1次,共用9次(9周)。
长春新碱(VCR):1.5mg/m2,静推,第11,18,25天。
泼尼松(Pred):180mg/m2,口服,第18~25天。
甲氨蝶呤(MTX):150mg/m2,静滴4h以上;第25天。
硫鸟嘌呤(
6-TG):每次40mg/m
2,口服,每12小时1次,第42,43,44天(共6次)。
头颅放疗(18Gy),分次(1.8Gy连用10天),第0~12天(HR-ALL或伴CNSL患儿)。
甲氨蝶呤(MTX):鞘注,第0,7,15,22天。
泼尼松(Pred):每天15mg/m2,口服,第0~12天(用于头颅放疗患儿)。
④维持治疗:
巯嘌呤(6-MP):每天300mg/m2,口服,第0~3天。
环磷酰胺(CTX):1200mg/m2,静滴,第4天。
长春新碱(VCR):1.5mg/m2,静推,第11,18,25天。
泼尼松(Pred):每天180mg/m2,口服,第18~25天。
甲氨蝶呤(MTX):200mg/m2,静滴4h,第25天(每疗程增加50mg/m2至出现毒性反应,如黏膜炎、ANC<0.5×109/L等)。
柔红霉素(
DNR):每天20mg/m
2,静滴,第40,41天(累积量达到500mg/m
2或心功能异常时,改用放射菌素D 750µg/m
2静滴,第40天)。
硫鸟嘌呤(
6-TG)每次40mg/m
2,口服,每12小时1次,第42,43,44天。
伴CNSL患儿,维持治疗开始行脊髓放疗12Gy。
(4)TSⅪ方案(美国St.Jude儿童医院制定):其特点是维持治疗用较强烈的方案,药物选择有
阿糖胞苷(
Ara-C)、
替尼泊苷(VM-26)及
依托泊苷(
VP-16)等。1984~1988年报告358例患儿,统计4年EFS为73%。其中高危为69%,低危为81%。方案简介如下:
①诱导治疗(28天):
泼尼松(Pred):每天40mg/m2,口服,第1~29天。
长春新碱(VCR):1.5mg/m2,静推,第1,8,15,22天。
门冬酰胺酶(L-ASP):每天1万U/m
2,第3,4,6,8,10,12,15,17,19天(9次)。
②巩固治疗:
替尼泊苷(VM-26):200mg/m
2,静滴,第22,25,29天。
三联鞘注,第2,22,43天。
大剂量甲氨蝶呤(HDMTX):2g/m2,静滴,第44,45天(用CF解救)。
③维持治疗(120周):
A.巯嘌呤(6-MP)每天75mg/m2,口服,第1,2,3周;甲氨蝶呤(MTX)每次40mg/m2,每周1次,口服,第1,2,3周;VP方案,第4周。
B.
依托泊苷(
VP-16)300mg/m
2,静滴,每周1次,第1周;环磷酰胺(CTX):300mg/m
2,静滴,每周1次,第1周;巯嘌呤(6-MP) 甲氨蝶呤(MTX) (同A),第2,3,4周;
替尼泊苷(VM-26):150mg/m
2,静滴,每周1次,第5周;
阿糖胞苷(
Ara-C):300mg/m
2,每周1次静滴,第5周;VP方案,第6周。
A和B轮回使用。A和B开始前ANC应>1.0×109/L,Plt>100×109/L,如没有达到则休息等待。
8.复发及难治性急淋的治疗 缓解期的骨髓或血液中又出现白血病细胞[骨髓中原幼淋巴细胞>25%~30%和(或)外周血原幼细胞>5%]称为血液学复发。小儿急淋复发的最常见部位是骨髓,第2,3位是CNS及睾丸。
凡复发或初治急淋用正规诱导方案治疗6周达不到CR称为难治性急淋。
(1)中枢神经系统白血病(CNSL):一旦发生CNSL应立即三联鞘注,隔天1次。脑脊液正常后改为每周2次,再至每周1次逐渐过渡到几周1次。鞘注治疗能较快地使脑脊液中的白血病细胞消失,但较易复发,必须尽早做颅脑放疗以求彻底治疗。如骨髓象仍在缓解中,也应同时重新进行全身诱导治疗。
(2)睾丸白血病:大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)对睾白有一定预防作用。一旦发生睾白应做双侧睾丸放疗,剂量为1.8~2.4Gy,或手术切除。同时也应开始全身诱导治疗。病人丧失生殖功能及性征,青春期后须用雄性激素替代治疗。
(3)血液学复发:
①停药后复发者可用原诱导方案重新诱导。
②治疗过程中复发者,可用原有效药物加大剂量治疗。
③换用新药联合治疗:
E.甲氨蝶呤(MTX)
门冬酰胺酶(L-ASP)方案:甲氨蝶呤(MTX)用药后24h给
门冬酰胺酶(L-ASP)两药有协同作用,且可减少甲氨蝶呤(MTX)对正常细胞的抗代谢作用。此方案的甲氨蝶呤(MTX)用量可在常规剂量和中剂量之间选用,不用四氢
叶酸(CF)解救。如甲氨蝶呤(MTX)可100mg/m
2开始,以后每次剂量递增25~50mg/m
2,以不出现毒性的最大耐受剂量,一般52~450mg/m
2。对此方案进行改良可用大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)并加四氢
叶酸(CF)解救,也可用长春新碱(VCR) 甲氨蝶呤(MTX)
门冬酰胺酶(L-ASP)。本法诱导缓解率达60%左右,但CR后维持时间较短。
H.此外,以上介绍的NY-Ⅱ方案、TSⅪ方案及CCG-192P方案也可作为复发急淋的治疗选择。
I.BMT:由于复发或难治性急淋预后较差,长期存活率较低,可争取在第2次CR后作BMT。
9.急性非淋巴细胞白血病化疗
(1)诱导缓解:
①方案1:DA方案:
一般用2个疗程,疗程间歇2~3周。
②方案2:HA方案:
一般用2个疗程,疗程间歇2~3周。
连用2个疗程。
2.缓解后治疗
第2,4,6疗程分别用HA、DA、EA方案。
完成巩固治疗后可停药观察,亦可进入下述维持治疗。
②维持治疗:选用COAP、HA、EA、AT(
阿糖胞苷 硫鸟嘌呤)中的3个方案,定期序贯治疗,至CCR达2~2.5年停药观察,第1年每2个月1疗程,第2年每3个月1疗程。
③CNSL预防:三联鞘注,诱导缓解期2周1次,共4次,缓解后巩固治疗中每2,4,6疗程各鞘注1次,维持治疗期间每3~6个月1次。M4、M5可加颅脑放疗,方法同急淋。
M3型化疗方案:诱导缓解可用ATRA(维A酸)每天30~60mg/m2,分次口服直至完全缓解,然后用ATRA与COAP或DA、HA方案交替治疗。也可用ANLL方案。至CCR 2~2.5年停药、预防CNSL与其他ANLL相同。
10.复发与难治性急非淋的治疗
阿糖胞苷(
Ara-C)每天1g/m
2,静滴(多于1h)分2次,每12小时1次,第1~5天。
安吖定(AMSA,
胺苯吖啶)每天150mg/m
2,静滴(多于1h),第1~3天。
米托蓖醌(MIT)每天10mg/m2,静滴,第3,4,10,11天(需有较好的支持条件,早期病死率高)。
阿柔比星(Acl)每天20mg/m
2,静滴,第1~7天。
米托蓖醌(MIT)每天10mg/m2,静滴30min,连用5天。
依托泊苷(
VP-16)每天100mg/m
2,静滴30min,米托蓖醌(MIT)用后12h给,连用5天。